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哪种疗法将成为血友病治疗的“心头好”?

2018-01-08 20:18:10 来源:丽水生活热线

作者 花生

简介

近期,血友病治疗领域,特别是甲型血友病治疗方面捷报频传,先有罗氏的明星双特异性抗体——Hemlibra通过FDA快速审批通道提前上市,后有SPARK/辉瑞公司和Biomarin公司在ASH大会上分别报告基因治疗取得了突破性结果,可谓是赚足了医药人的眼球。这场盛宴背后波涛汹涌,到底谁会成为最后的赢家,我们拭目以待。

血友病

血友病是一类X染色体连锁的隐性遗传性出血性疾病,男性多发,患者因缺乏必要的凝血因子而频繁发生自发性出血,如关节内出血、软组织血肿、腹腔出血和脑出血等,最终导致严重的关节病、慢性疼痛,显着影响生活质量与寿命。血友病主要分为两大类:缺乏凝血因子VIII为血友病A型(也称为甲型血友病);缺乏凝血因子IX为血友病B(也称为乙型血友病),其中血友病A占多数,约85%的血友病患者为血友病A。

血友病是典型的罕见病,血友病A在男性婴儿中的发病率为1/5000,血友病B为1/25000;同时,它可能也是最为出名的罕见病,英国皇室的维多利亚女王是血友病B致病基因的携带者,王室间的通婚导致欧洲皇室一度笼罩在血友病的阴霾之下。

血友病的治疗目前主要依靠输注凝血因子制品进行,但凝血因子制品普遍来说半衰期较短,患者需要频繁静注,过程比较繁杂,而且生物制品价格高昂,患者的经济负担也很重。此外,血友病A的治疗还存在另一个重要的问题,那就是凝血因子抑制物的问题;约有50-60%的血友病A患者在注射凝血因子VIII制品之后会产生凝血因子VIII的抑制物,常导致治疗失效;当出现这种情况时,患者只能通过旁路因子如凝血因子VIIa制品,绕过内源性凝血途径,启动外源性凝血反应来控制出血,但旁路因子引起血栓的可能增大,具有一定的风险。

图1. 凝血级联反应示意图

罗氏的明星双特异抗体——Hemlibra

Hemlibra是罗氏旗下的双特异抗体药物,于今年11月首先获批用于成人或儿童血友病A伴凝血因子VIII (FVIII)抑制物患者,预防常规出血或减少患者出血频率。它是一类机制全新的抗血友病药物,完全不同于以往的治疗药物。生理条件下,凝血因子VIII与激活的凝血因子IX形成复合物,在钙离子的存在下,激活的凝血因子IX进而激活下游的凝血因子X,从而启动凝血级联反应。Hemlibra可以模拟这一过程,作用机制如下图所示,Hemlibra是抗凝血因子IXa和凝血因子X的双特异性抗体,它也可以像血因子VIII一样,发挥像“媒人”的作用促成凝血因子IXa对凝血因子X的激活。

图2. Hemlibra的作用机制

Hemlibra是该领域近20年来的首个机制全新的药物,它解决了一个大问题,它模拟了凝血因子VIII的作用,但结构上却与凝血因子VIII完全不同,疗效不会受到凝血因子VIII抑制物的影响,非常适合用于体内携带凝血因子VIII抑制物的患者治疗,可避免旁路抑制剂的潜在致血栓风险。但是罗氏公司对Hemlibra的定位远不止如此。

Hemlibra的临床试验是HAVEN系列,包括HAVEN1/2/3和计划开展的HAVEN4,HAVEN1/2分别评价在血友病A伴抑制物成人和儿童患者中的疗效,这两个关键研究中,Hemilibra都显示了强劲的效果;HAVEN3是在体内无FVIII抑制物的患者中的疗效研究,旨在扩展Hemlibra的适应症,使其也可用于体内无FVIII抑制物的患者。即将开展的HAVEN4,则将在12周岁或以上的伴或不伴抑制物的血友病A患者中评价Hemlibra每月一次用药的预防治疗效果。获FDA批准后,罗氏公司很有技巧的紧接着就公布了HAVEN3的关键性正面数据,显示Hemlibra对不伴抑制物的血友病A患者同样具有良好的效果;其中特别值得注意的是,患者自身的比较研究显示,每周一次的Hemlibra预防治疗效果优于重组FVIII制品的预防性治疗。这个结果预示着,Hemlibra扩大适应症、与传统的凝血因子VIII生物制品抢夺市场是近在咫尺的事。

研发出/凝血药物,大家最为关心的就是这类药物的出/凝血风险,毕竟维持出/凝血系统的平衡是如此重要,Hemlibra在研发过程中就经历了惊险一幕。在HAVEN1试验中,有五例同时接受Hemlibra和凝血酶原治疗创伤性出血的患者并发血栓,其中三例血栓为TMA(微血管血栓),更有一例TMA患者因直肠出血死亡,后续的分析认为患者死因为出血引发,而非Hemlibra的副作用。罗氏公司的分析认为,这些不良事件均在联用夏尔(Shire)公司的FEIBA或诺和诺德公司的NovoSeven这两种药物作为旁路药物时发生。他们推测,联合使用FEIBA或NovoSeven似乎可导致凝血酶的增加,患者体内凝血水平升高并最终引发血栓栓塞事件。针对这一有指向性的分析,Shire公司随即发起一项强制令指控罗氏非法贬低其药物FEIBA,并且在III期临床试验中错误地联系和误解了严重不良事件的表征。也有分析认为,Hemlibra难辞其咎,毕竟有可能是因为它控制出血不利才需要联合使用他种药物。

另一点值得提起大家注意的是,对血友病治疗药物最大的需求其实在于长效,长效药物才能更有效的对患者进行预防性保护。在这一点上,Hemlibra具有天然的优势,因为它的原型是半衰期较长的抗体。罗氏公司当然不会放过这一点,即将开展的临床研究HAVEN4就是主打长效预防作用,如果该研究取得积极结果,Hemlibra只需每月注射一次就能起到预防效果,那么将是血友病治疗领域的又一突破,毕竟现有的长效药物最长的间隔也需要每周用药一次。

Hemlibra是近年来血友病治疗领域蛋白药物不断取得突破的一个代表,除它以外,近两年有许多长效凝血因子药物上市,他们将积极推动血友病预防性治疗的普及,更好的控制患者的凝血因子水平,也将逐渐改变现有药物的市场占比。但是重组凝血因子药物无法“根治”血友病,患者仍然需要终身服药。

血友病的基因治疗

血友病是十分典型的单基因突变引起的遗传病,它致病机理明确,有可靠的动物模型,是科研界的明星模式疾病,尤其在基因治疗领域可谓炙手可热,也正是如此前期积累的大量研究在近期爆发出一个又一个的好消息。

血友病有个特点,即凝血因子表达水平的少量提高即能显着改善临床症状,实现表型纠正。据报告凝血因子水平从1%提高至正常血浆水平的2%以上即可显着降低重症患者自发性出血的发生率,所以血友病的基因治疗容易出效果。但是血友病A的致病基因凝血因子VIII拥有一个十分庞大的cDNA (9k),使其难于装载进病毒载体,而血友病B的致病基因凝血因子IX的cDNA长度短(约1.6kb),便于病毒载体携带,所以血友病B的基因治疗研究走的更快。

在今年的ASH大会上,SPARK公司连续披露了两个血友病基因的治疗进展,一个是血友病A,一个是血友病B,都博得了大家的注意。其中,SPARK的血友病B基因疗法SPK-9001在2016年7月已获美国FDA突破性疗法认定。下面先对SPARK公司的两个基因疗法作以简介:

SPK-9001

SPK-9001是治疗血友病B的基因疗法,它的载体为腺相关病毒(AAV),Spark公司对病毒载体进行了优化,同时也对搭载的FIX基因进行了优化,使用FIX的高凝血活性变体(FIX Padua),目的在于降低病毒用量,尽量减少毒性反应。

纵观血友病基因治疗的历史,Spark公司的SPK-9001获得这样的结果真的是来之不易,最早它可是经历过重重的磨难,一路打怪升级到现在的境地,非常艰难的在病毒的毒性和效力之间博取了较好的结果。相比于之前或者同期的研究,SPK-9001使用了最低的病毒剂量,尽可能的降低了毒性反应,同时凝血因子水平也是维持的最高,效果最好。

血友病B基因治疗的一些具体信息可以参考笔者之前的文章:血友病B基因治疗研究现状

SPK-8011

SPK-8011是Spark公司针对血友病A提出的基因疗法,它的载体同为腺相关病毒,其基本步骤几乎与SPK-9001相同,搭载的FVIII基因为B区缺失的FVIII cDNA,这种截短的cDNA并不影响FVIII的活性,但极大减少了cDNA的长度,可减少到4.4kb,使其能够包装进现有的AAV病毒载体。

BMN-270

尽管,Spark公司ASH大会上同一场报告中同时连续尬了两个报告,但还是在和Biomarin公司的正面对抗中败下阵来。BioMarin公司的基因疗法BMN-270的高剂量组相比SPK-8011来说获得了更高的凝血因子VIII水平——在接受治疗的78周后,中位凝血因子VIII水平为90%,平均凝血因子VIII水平则为89%,且即使用较低的剂量,BMN-270也使得患者的凝血因子VIII水平接近或抵达了正常值。相比之下,Spark公司的SPK-8011取得的数值相对较低,数据看起来相当不稳定,不过SPK-8011的时间表落后于BioMarin,部分患者还没有达到稳定的状态。据报道,Spark公司的股价在ASH会后大跌。

相比SPARK公司的SPK-8011,Biomarin公司的BMN-270更有爆点;ASH会议上披露的SPK-8011的数据不及BMN-270,BMN-270已于今年10月获得了美国FDA的突破疗法认定。

AMT-060 & AMT-061

除了ASH大会上报告的两家公司,Spark的老对头uniQure公司也不可小觑,他们针对脂蛋白酶缺乏症(LPLD)的基因药物Glybera,此前已在欧洲市场获准上市,Glylybera是首个进入临床治疗的基因疗法。uniQure公司针对血友病的基因疗法名为AMT-060和AMT-061,AMT-060已于2017年2月获美国FDA突破性疗法认定,同时又在4月获EMA授予重点药物资格。

虽然基因疗法在近几年频频爆出好的消息,但是走向临床仍面临一定的问题,主要有以下几点:

①病毒载体相关的免疫反应;

虽然降低病毒剂量可以极大的减少病毒带来的毒性反应,但是病毒引起的免疫反应仍需引起注意;特别是人群中约有40%的人感染过AAV不同血清型病毒,这都限制了基因疗法的应用。

②病毒载体的生产;

大量生产用于临床使用的病毒载体目前来说还是比较昂贵和困难的,价格是基因治疗得以推广的一个制约因素。

③无法用于肝病患者的治疗;

目前血友病基因治疗的靶器官是肝脏,因此肝脏的状态影响治疗能否实施,但是依靠输血改善出血状况的患者感染乙肝和HIV的几率增加,从而无法接受治疗;

④无法用于儿童患者的治疗;

目前的以AAV为载体的基因治疗存在一个问题,即AAV载体以非分裂的形式存在于肝脏中,儿童的肝脏细胞分裂旺盛,随着肝脏细胞的分裂,游离存在的目的基因DNA会随之被稀释,降低治疗效果。

总结

长效蛋白类药物的出现对原有的疗法造成了极大的压力,可能推动当前治疗策略的变更及市场格局的重构,同时,使得人们对基因疗法的等待可接受程度延长。而基因治疗可补患者先天所缺,实现根本的“治愈”,对患者来说极其具有诱惑力。这两者,一个像娇艳的“红玫瑰”正要尽情绽放,一个像摇曳的“白玫瑰”吐露着芬芳。虽然血友病的基因治疗还未真正走向临床,但是12月19日,美国FDA批准了首个基因疗法上市——SPARK公司的黑蒙症基因疗法,这使得人们对基因治疗的期待空前高涨。血友病基因疗法获准上市可能就在不远的将来,届时将真正展开“蛋白药物”与“基因药物”之间的战争,是否“蛋白药物”将受到挤压变成“墙上的蚊子血”,还是“基因疗法”推广受挫变成“衣服上的饭黏子”?不过目前可以确定的是,目前“红玫瑰”和“白玫瑰”还是需要团结协作来共同对抗疾病,从病人的角度来看两者绝非是“天敌”。

原标题:“红玫瑰”or“白玫瑰”,谁将成为未来血友病治疗的“心头好”?

参考文献:

1. Emicizumab Prophylaxis in Hemophilia A with Inhibitors. N Engl J Med. 2017 Aug31;377 (9):809-818. doi: 10.1056/NEJMoa1703068. Epub 2017 Jul 10.

2.Hemophilia B Gene Therapy with a High-Specific-Activity Factor IX Variant. N Engl J Med.2017 Dec 7; 377 (23):2215-2227. doi: 10.1056/NEJMoa1708538.

3.AAV5-Factor VIII Gene Transfer in Severe Hemophilia A. N Engl J Med. 2017 Dec 28;377(26):2519-2530.doi: 10.1056/NEJMoa1708483. Epub 2017 Dec 9.

4.Gene therapy with adeno-associated virus vector 5-human factor IX in adults withhemophilia B. Blood. 2017 Dec 15. pii: blood-2017-09-804419. doi:10.1182/blood-2017-09-804419. [Epub ahead of print]

*声明:本文由入驻新浪医药新闻作者撰写,观点仅代表作者本人,不代表新浪医药新闻立场。

文章标签:治疗 成为 疗法

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