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今日Nature:华人学者联手带来治疗耳聋的基因疗法

2017-12-22 01:24:21 来源:丽水生活热线

当32岁的贝多芬感受到听力衰退时,他在给兄弟的信中绝望地写下“正如秋叶凋零,我的生命也变得贫瘠”的字句。我们仍不知道贝多芬失聪的原因,但我们可以确认一点——耳聋极大地影响了患者的人生。

▲哈佛大学医学院Zheng-Yi Chen教授与哈佛大学David R. Liu教授是本研究的共同负责人(图片来源:哈佛大学)

今日,哈佛大学医学院Zheng-Yi Chen教授与哈佛大学David R. Liu教授等多名华人学者联手带来了一项重量级的研究。他们利用CRISPR-Cas9基因编辑技术,成功修复了小鼠内耳的致聋性基因突变。这项研究也于今日在线发表在了顶尖学术刊物《自然》上。

有趣的是,研究人员们使用的小鼠突变体也被称为“贝多芬鼠”。它们体内的TMC1基因发生了一个碱基的突变。区区一个字母的变化,使对听觉至关重要的TMC1蛋白丧失正常功能,损害到内耳的纤毛,让这些动物听不见声音。

由于这些失聪动物的耳朵并没有结构上的严重破坏,因此研究人员们就想到,或许我们能使用基因疗法矫正突变的TMC1基因,治疗耳聋。可这并不是一件容易的事。许多基因编辑的专家认为,药物递送是基因疗法的一大难题。TMC1蛋白作用于内耳深处,且与正常基因只有一字之差。想让基因疗法精准起效,谈何容易?

▲该研究的共同第一作者Xue Gao博士如今已是莱斯大学的助理教授(图片来源:Tommy LaVergne / 莱斯大学)

为了达成这个目的,这项研究的共同第一作者Xue Gao博士和Yong Tao博士以及他们的同事们开发出了一种创新的CRISPR-Cas9基因编辑系统:研究人员们将Cas9蛋白和gRNA一起包入了油脂液滴,并注射到了“贝多芬鼠”的幼鼠内耳中。一旦这些液滴与细胞接触,就会发生融合,将基因编辑的分子工具输送到细胞体内,定点修复突变。

与常规的病毒递送方式不同,这款创新疗法的好处在于能在停止治疗后避免过度的Cas9蛋白产生。“它能显着降低脱靶效应,”该研究的共同第一作者Xue Gao博士说道。

▲该CRISPR-Cas9系统的工作原理(图片来源:《自然》)

这一疗法能顺利起效吗?在治疗的8周后,研究人员对“贝多芬鼠”的内耳进行了观察,并欣喜地发现它们内耳的纤毛数量和形状与野生型几乎无法区分。相反,对照组的内耳则观察不到这些纤毛,一片贫瘠。

为了确保这些纤毛能起到应有的作用,研究人员们又分析了这些小鼠的脑电波,并清楚地看到它们对声音有着反应。在安全性上,科学家们也没有观察到不希望发生的脱靶效应。

▲该基因疗法显着延缓了小鼠的听力衰退(图片来源:《自然》)

“我们相信这是利用CRISPR-Cas9基因组编辑技术治疗遗传性耳聋的领先研究,” Xue Gao博士说道:“我们期望能开发更先进的基因组编辑工具,并在其他动物上测试安全性与有效性,再将它们应用于人类。”

《自然》杂志特地对这项研究做了深度点评。该评论的作者指出,在一个多世纪前,人们首次将基因和疾病联系起来。随后,人们不断发现由单基因导致的疾病,至今数量已超过5000种。在CRISPR-Cas9等基因组编辑技术的帮助下,我们离矫正突变,治愈耳聋的目标又近了一步。这曲基因疗法铺就的乐曲,是写给耳聋患者们的《欢乐颂》。

参考资料:

[1] Treatment of autosomal dominant hearing loss by in vivo delivery of genome editing agents

[2] An ode to gene edits that prevent deafness

[3] Hearing is believing in gene therapy‘s promise

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